academia

• – **Osteonecrosis de la cabeza femoral (ONFH)**: Es una enfermedad donde la obstrucción del suministro de sangre causa la muerte de osteocitos, llevando a microfracturas y colapso estructural.
• – **Terapias regenerativas**: Se utilizan terapias celulares como la concentración de aspirado de médula ósea (BMAC) y células madre mesenquimales (MSCs) para regenerar el hueso en ONFH.
• – **Resultados y estudios**: Los resultados de estas terapias son variados, con algunos estudios mostrando mejoras y otros sin diferencias significativas.
• – **Seguridad y eficacia**: Aunque las terapias celulares muestran potencial, se necesitan más estudios controlados y de largo plazo para confirmar su seguridad y eficacia.

La medicina regenerativa para la osteonecrosis de la cabeza femoral representa un campo prometedor y en constante evolución. Esta condición, caracterizada por la muerte de las células óseas debido a la falta de flujo sanguíneo, puede llevar a la deformidad y el colapso de la cabeza femoral, resultando en dolor y disfunción articular. Los tratamientos regenerativos buscan restaurar la viabilidad del hueso afectado y promover su reparación y regeneración. Las terapias con células madre son particularmente destacadas en este ámbito, ya que ofrecen la capacidad de diferenciarse en osteoblastos, las células encargadas de formar el tejido óseo. Además, se investiga la aplicación de factores de crecimiento y biomateriales que puedan favorecer un ambiente propicio para la regeneración ósea. Aunque los resultados clínicos son prometedores, aún se requiere de más investigación para establecer protocolos estandarizados y determinar la eficacia a largo plazo de estas terapias.

Una de las excepciones notables al paradigma de la autocuración ósea es la osteonecrosis de la cabeza femoral (ONFH). En esta enfermedad, la obstrucción del suministro de sangre y el aumento de la presión intraósea en la cabeza femoral provocan posteriormente la muerte de los osteocitos. El hueso necrótico no puede repararse continuamente por sí mismo y, en consecuencia, las microfracturas se acumulan y progresan hasta el colapso estructural.1 La alta incidencia de ONFH en pacientes jóvenes (de 20 a 40 años), en particular, crea importantes dilemas de tratamiento.2 Si bien los buenos resultados inmediatos de la artroplastia son atractivos tanto para los pacientes como para los cirujanos, las altas probabilidades de fracaso en la larga vida restante justifican los intentos de preservar la cabeza femoral. Por lo tanto, la medicina regenerativa para la regeneración ósea encuentra un buen nicho en el tratamiento de la ONFH.3 Teniendo en cuenta que la patogenia de la ONFH está relacionada con la muerte celular, la reposición de células que pueden producir hueso o vasculatura in situ es un concepto atractivo. El procedimiento de descompresión central, en el que se extrae parte de un hueso necrótico para aliviar el dolor y posiblemente curar la enfermedad, ofrece circunstancias únicas para agregar terapia celular al procedimiento con una morbilidad adicional mínima. Además de la terapia basada en células, se pueden emplear terapias no celulares que incluyen factores de crecimiento, exosomas y terapia génica para regenerar el hueso en la ONFH.

Células utilizadas para el tratamiento regenerativo

La aplicación prototipo de una terapia celular en la ONFH es la inyección de concentrado de aspirado de médula ósea (BMAC) en la cavidad creada por la descompresión central, con la idea de que estas células puedan restaurar el hueso trabecular en la cabeza femoral necrótica.3-5 Varios grupos han informado resultados alentadores.4-8 Sin embargo, otros grupos no han encontrado diferencias notables entre los pacientes tratados y los pacientes de control.9,10 En general, el valor de la mayoría de los estudios es bastante limitado debido al bajo número de pacientes y los breves períodos de seguimiento. Un ensayo prospectivo, doble ciego, ha proporcionado un mayor nivel de evidencia sobre la eficacia de la implantación de BMAC en un seguimiento de cinco años.11

El aumento del conocimiento y la caracterización de las células madre han promovido el uso de estas células en lugar de BMAC en la medicina regenerativa para la ONFH. Entre los diversos tipos de células, las células madre/estromales mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea se han propuesto como las principales candidatas.12 Sin embargo, la aplicación de MSC óseas autólogas expandidas ex vivo es un proceso más complicado que el uso de BMAC. Además, están controladas por las autoridades reguladoras.13 La mayoría de los estudios que informan sobre la aplicación de MSC son series de casos no controlados, excepto unos pocos estudios controlados. Por otra parte, un meta-análisis de la terapia con células madre en ONFH ha demostrado que las complicaciones son todas menores con una tasa no notable (2.8%).14 Mientras que los métodos heterogéneos de aplicación hacen que sea difícil comparar directamente estudios individuales, hay una creciente percepción de que el tratamiento con BMAC o MSC de médula ósea (BMSC) tiene efectos razonables, si no notables, en la etapa temprana (Ficat I o II) de ONFH en términos de alivio sintomático y prevención de la progresión del colapso de la cabeza femoral.15-17 Mientras que las BMSC son el tipo de célula madre más utilizado en ONFH, las células madre adiposas (ASC) ofrecen varias ventajas como fuente de células para la medicina regenerativa. Las células madre alogénicas se obtienen con mayor facilidad y menos dolor que las células madre de médula ósea.18 No solo son más abundantes en los tejidos grasos, sino que también tienen un mayor potencial proliferativo en comparación con las células madre de médula ósea.19 Además, las células madre alogénicas tienen la ventaja de promover la angiogénesis.20

Las células madre alogénicas tienen ventajas económicas en comparación con las células madre autólogas porque las células alogénicas pueden estar disponibles como un producto «listo para usar», aunque conllevan la posibilidad de transmisión de enfermedades y rechazo inmunológico.16 En este sentido, existen argumentos sobre si las células madre alogénicas deberían ser apropiadas para enfermedades no letales como la ONFH. Por otro lado, considerando que el potencial proliferativo y osteogénico de las células madre de pacientes con ONFH es reducido,21-24 las células madre alogénicas derivadas de donantes sanos podrían ser efectivas para tratar a esos pacientes. Las células madre derivadas del cordón umbilical pueden resultar un buen candidato debido a su alto rendimiento celular y baja inmunogenicidad.25

Administración de células
En la terapia celular, por razones de economía y efectos terapéuticos, así como para evitar posibles complicaciones por sobredosis, es necesario determinar el número óptimo de células implantadas, que es comparable a la dosis de un fármaco. Las células madre de la médula ósea y la fracción vascular estromal son una mezcla de células, con una pequeña proporción de células madre. Además, se espera que cada tipo de célula madre adulta tenga un potencial osteogénico y de supervivencia diferente. Según los estudios publicados actualmente, el número de células utilizadas varía de 106 a 109, y la dosis utilizada con más frecuencia es de 108 células.6-10,26 Sin embargo, aún queda por determinar el número óptimo para cada tipo de célula. Las células se han administrado con mayor frecuencia en el momento de la descompresión del núcleo.3,6-11,26 Un par de estudios también han demostrado que las células terapéuticas se pueden administrar de manera eficaz mediante infusión intraarterial para tratar la ONFH.27,28 Sin embargo, la aplicabilidad general y la seguridad de estos métodos necesitan más investigación.

Dado el alto costo de la terapia regenerativa, solo los pacientes que mostrarán una alta probabilidad de resultados exitosos pueden ser indicados para esta forma de tratamiento. La ONFH post-colapso puede no estar indicada para la terapia con células madre,29 ya que la implantación de BMAC después de la descompresión central podría no llevar a ninguna mejora en el curso clínico de la ONFH etapa III.30 Por lo tanto, solo los pacientes en etapa temprana (etapa I o II) pueden ser considerados para esta forma de tratamiento. Además, se ha informado que los pacientes con ONFH postraumático tienen mejores resultados que los pacientes con ONFH no traumático, lo que sugiere que las caderas con una causa sistémica de la enfermedad mostrarían una respuesta menos favorable a la medicina regenerativa que aquellas con causas localizadas.6 Además, se ha encontrado que aquellos con tamaños de lesión más pequeños pueden lograr mejores resultados, lo que también es el caso con la descompresión central sin terapia celular aditiva.31 Por lo tanto, las caderas con ONFH pre-colapso, de tamaño más pequeño, probablemente traumático son mejores candidatos para la terapia regenerativa. Un estudio reciente que utilizó células madre madre autólogas informó que el volumen residual medio de la lesión umbral para la progresión del colapso fue del 10% (desviación estándar del 6%) a los tres meses después de la implantación.32

La seguridad es una de las preocupaciones críticas en la aplicación de la terapia celular. Las características clave de las células madre, como la autorreplicación, la larga vida útil y la multidiferenciación, también son compartidas por las células cancerosas. Esto significa que las células madre pueden sufrir una transformación maligna, lo que plantea un obstáculo clave en la seguridad de la implantación de células madre.33 El rechazo inmunológico también puede limitar el uso clínico de células madre alogénicas para la ONFH. Sin embargo, la literatura actual hasta el momento no muestra complicaciones graves en la implantación de células madre para la ONFH.14,34,35 Por lo tanto, se puede proponer que la aplicación de células madre para el tratamiento de la ONFH es relativamente segura. No obstante, aún se necesitan resultados de seguimiento más prolongados para garantizar su seguridad. Como el proceso de expansión celular in vitro es necesario, todo el proceso debe ser controlado y estandarizado para que las células puedan conservar su fenotipo y potencial funcional, y evitar la posible contaminación microbiana.33

Un aspecto hasta ahora desatendido y no caracterizado de la terapia con células madre en la ONFH es el destino in vivo de las células implantadas. Aunque las células madre se implantan con la esperanza de que se injerten en el área receptora y experimenten la diferenciación en células osteogénicas, aún no se ha investigado si las células implantadas sobrevivirán en el sitio. Sin un suministro vascular adecuado, estas células sufrirán hipoxia, hipoglucemia, falta de nutrientes y acumulación de productos de desecho. En la ONFH, la escasa vascularidad en el sitio receptor puede hacer que el microambiente local no sea apto para la supervivencia de las células madre. Estas circunstancias pueden explicar los resultados insatisfactorios de la implantación de células madre en estudios controlados. La mayoría de las células implantadas probablemente pasan por una muerte celular masiva en un corto período de tiempo, ejerciendo un grado de efecto paracrino antes de morir. Por lo tanto, si se desea promover la supervivencia y el injerto de las células implantadas para que estas células se conviertan en células osteogénicas y regeneren el hueso dentro del área implantada, serán necesarias medidas aumentativas para mejorar el potencial angiogénico de las células implantadas.3

Se han explorado otros métodos, como la terapia génica y los exosomas. La transferencia génica de genes terapéuticos se puede emplear para mejorar la eficiencia terapéutica de las MSC. La proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) y los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) son genes candidatos que se pueden transferir para promover las propiedades osteogénicas y angiogénicas de las MSC. Como las técnicas de transferencia génica que utilizan principalmente vectores virales complican aún más el problema de seguridad de la terapia celular, las MSC modificadas genéticamente aún no se han aplicado para tratar a pacientes con ONFH. Como todos los datos sobre las MSC modificadas genéticamente provienen de experimentos con animales, la eficiencia y la seguridad en los pacientes no se conocen actualmente y esperan evaluación en ensayos clínicos.36-38 Los factores de crecimiento se pueden implantar directamente en el sitio de la lesión para mejorar la osteogénesis y la angiogénesis. Sin embargo, la implantación directa de factores de crecimiento se complica por los problemas prácticos de la terapia con péptidos, como una vida media extremadamente corta y efectos secundarios con la administración sistémica o de dosis altas. Por lo tanto, el uso combinado de materiales de soporte es necesario para permitir la liberación controlada y la aplicación práctica de los factores de crecimiento. Las BMP recombinantes y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2) se han utilizado para aplicaciones clínicas en combinación con varios portadores.39-43 Se sabe que el beneficio terapéutico de las MSC se debe principalmente a los factores que secretan.44 Además de los factores de crecimiento y las citocinas, las células se comunican con células vecinas o distantes a través de vesículas extracelulares (VE), incluidos los exosomas, que son VE de un diámetro inferior a 150 nm.45 Los exosomas aislados de MSC humanas mostraron efectos preventivos en un modelo de rata de ONFH al ejercer efectos proliferativos y antiapoptóticos,46 y al promover la angiogénesis.47

Numerosos estudios han informado de resultados positivos. Sin embargo, sigue sin estar claro si la medicina regenerativa puede ser el cambio de juego en el tratamiento de la ONFH que realmente altere la historia natural de la enfermedad. Si bien es necesario realizar estudios aleatorizados bien controlados que incluyan un número adecuado de pacientes para definir el lugar del tratamiento, la naturaleza del tratamiento regenerativo, incluidos el costo y las diferencias individuales en las características de las células donantes, hace que sea bastante difícil de realizar. En el caso de la terapia celular, dado que un resultado observado a partir de un tipo de fuente celular no se puede proyectar a otro tipo de células, es obligatorio definir con precisión las fuentes y los tipos de células. Además, es necesario distinguir entre células expandidas en cultivo y células nativas, así como entre fuentes autólogas y alogénicas. Además de las preocupaciones científicas, las cuestiones regulatorias complican las terapias regenerativas. La implantación de células expandidas en cultivo necesita la aprobación de las agencias regulatorias en la mayoría de los países desarrollados, que es aún más estricta para las células alogénicas o modificadas genéticamente, lo que aumenta el costo de la terapia celular. Sin embargo, dado que la falta de revitalización del hueso necrótico conduce inevitablemente a la artroplastia articular en pacientes jóvenes, es necesario dedicar más esfuerzos a la investigación y el avance de la medicina regenerativa para la ONFH.

Regenerative medicine for osteonecrosis of the femoral head : present and future – PubMed (nih.gov)

Regenerative medicine for osteonecrosis of the femoral head – PMC (nih.gov)

Regenerative medicine for osteonecrosis of the femoral head | Bone & Joint (boneandjoint.org.uk)

Im GI. Regenerative medicine for osteonecrosis of the femoral head : present and future. Bone Joint Res. 2023 Jan;12(1):5-8. doi: 10.1302/2046-3758.121.BJR-2022-0057.R1. PMID: 36587245; PMCID: PMC9872044.

Copyright © 2023 Author(s) et al.